El IX simposio “Epigenética del Cáncer”, organizado por la Fundación Lilly en colaboración con el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, ha tratado de abrir nuevos caminos en el conocimiento de las enfermedades oncológicas a través de esta disciplina científica. El director del laboratorio de Epigenética del Cáncer del CNIO, Manel Esteller, analiza para El Cultural algunos de los temas tratados en el encuentro, entre ellos el de la posibilidad de revertir la progresión del cáncer a través de las terapias epigenéticas.


Parece intuitivo que la genética no lo es todo. La predeterminación de que “está escrito en nuestros genes” no nos gusta ni tiene porqué ser necesariamente cierta. Un libro clásico de bioquímica en las carreras universitarias de biomedicina (el “Lehninger”) nos devuelve una antigua verdad: nosotros somos nuestras proteínas. Las proteínas son los productos de nuestros genes. Y de que se expresen unas proteínas u otras dependerá nuestra salud o nuestra enfermedad. Las proteínas se originan a partir de los genes teniendo como paso intermedio otra biomolécula: el ARN mensajero. En resumen, que el paso clave, el limitante, es quién abre el “grifo” de nuestros genes, de nuestro ADN, para producir un ARN mensajero y una proteína en mayor o menor cantidad y con una forma u otra. De ello se encarga un campo científico emergente conocido como la Epigenética.

La Epigenética es la herencia de patrones de expresión y actividad de los genes que no es debida a la estricta secuencia del ADN. Existen muchos factores epigenéticos que controlan nuestros genes. Algunos son modificaciones químicas que se añaden como un imán a nuestro ADN, como es el caso de añadir un grupo metilo (CH3) a nuestras citosinas, representadas como C (una de las cuatro piezas o bases que constituyen el vocabulario de nuestro ADN, junto a la G, la T y la A). Otros factores epigenéticos afectan a los vestidos que cubren nuestro ADN desnudo; son las modificaciones químicas metilación y acetilación que sufren las proteínas llamadas histonas. Las histonas son como pequeñísimas bolas alrededor de las cuales se enrolla nuestro ADN. Existen otros niveles de regulación epigenética, pero quedémonos con estos dos: metilación del ADN y modificaciones de las histonas. ¿Son importantes para la vida de nuestras células? Pues sí. Son decisivas.

Las pulsaciones del... cerebro
Examinemos unos cuantos ejemplos ilustrativos. ¿Por qué un corazón es tan distinto a un cerebro? No es esta una pregunta romántica, si no que me pregunto por qué parece su estructura y composición tan distinta. ¿Cómo es posible, si ambos tejidos tienen el mismo ADN, los mismos genes? Pues en parte es debido a que su epigenética es distinta, y ello provoca que los genes específicos de corazón se expresen sólo en este órgano y no en el cerebro, y viceversa. ¡No quiero ni siquiera pensar que ocurriría si nuestro cerebro empezara a contraerse a 80 pulsaciones por minuto! Otro ejemplo: existen gemelos monocigóticos (los “idénticos”) en el que uno desarrolla un cáncer o una enfermedad neurodegenerativa muy pronto, mientras que el otro no lo presenta nunca. ¿Cómo se puede explicar si ambos comparten el mismo vocabulario en su ADN? Pues una explicación válida es que sí comparten las mismas palabras en sus genes, pero los signos de puntuación (mayúsculas y minúsculas, puntos y aparte, paréntesis...), es decir las marcas epigenéticas (metilación del ADN y modificación de las histonas) son distintas. Un tercer y último ejemplo es la clonación. En el laboratorio somos capaces de clonar animales pequeños, y el organismo resultante posee el mismo ADN que el donante. Sin embargo, el animal clonado suele presentar problemas de salud de forma temprana que no estaban presentes en el “original”. Parte de la explicación es que cuando hicimos la “fotocopia” la misma tenía baja resolución: es decir, fuimos capaces de transferir el ADN idéntico de un individuo a la célula receptora, pero no fuimos capaces de reproducir fielmente sus patrones epigenéticos. Nuestra añorada Dolly presentó problemas de diabetes, obesidad y pérdida de impronta genética debido a defectos epigenéticos. La enfermedad es tan vieja como el propio hombre y así también lo es la Epigenética. No existe patología que afecte al ser humano que no tenga en parte una causa o un componente epigenético. La punta de lanza en la investigación de los trastornos epigenéticos han sido los descubrimientos realizados en el campo del cáncer. Hoy en día sabemos que todos los tumores, además de cambios genéticos y mutaciones, presentan una Epigenética aberrante. Por lo que hace referencia a la metilación del ADN, una célula tumoral sufre una doble alteración: globalmente ha perdido una metilación del ADN “buena”, que permitía gozar a sus cromosomas de una salud envidiable, y ahora éstos se rompen y se juntan con quien no deberían (fenómeno de las translocaciones); pero al mismo tiempo unos genes ganan metilación “mala”. Esta última metilación actúa como una señal de tráfico de STOP que inactiva a genes que nos deberían proteger del cáncer, son los llamados genes supresores de tumores. Ejemplos serían el gen BRCA1 en cáncer de mama y el gen hMLH1 en cáncer de colon. Pero la epigenética se encuentra alterada más allá de la enfermedad cancerosa y así encontramos metilación anormal de genes “buenos” en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson; de genes que deberían prevenir la oclusión de nuestras arterias en enfermedades cardiovasculares; o pérdidas de metilación en enfermedades autoinmunes, que hacen nuestras propias células nos ataquen al reconocernos, equivocadamente, como organismos extraños.

Ambiente y hábitos
No todo han de ser malas noticias en esta vida. A diferencia de las alteraciones genéticas, los trastornos epigenéticos pueden ser revertidos más fácilmente. Los patrones de metilación del ADN y de modificación de las histonas dependen en buena medida de nuestro ambiente y de nuestros hábitos. Es evidente que el tabaco causa, además de mutaciones, cambios anormales en nuestra Epigenética. Los alcohólicos suelen presentar un déficit de vitaminas que conduce a un defecto en la metilación de su ADN y debemos estar seguros de que las mujeres embarazadas no tienen un déficit en la ingesta de folatos, ya que es a partir de esta molécula que se metila nuestro ADN. Cuando tenemos una enfermedad, los investigadores buscamos terapias epigenéticas que puedan ser útiles contra la misma. De momento, el único agente epigenético aprobado para su uso en pacientes es un agente desmetilante que estaría indicado en un estado de pre-leucemia conocido como síndrome mielodisplásico. Quizás próximamente se apruebe otro fármaco epigenético que “repara” las modificaciones de las histonas. Debemos tener paciencia, pero también persistencia.

La Epigenética nos ha abierto la puerta a un mundo nuevo en biología y medicina. Quizás más complicado, pero apasionante. ¡Quedan tantas cuestiones por contestar! ¿Puede la Epigenética explicar por qué hay mínimas diferencias entre el genoma de un chimpancé y el humano? ¿Podría rescatar del olvido la teoría de que es posible heredar caracteres adquiridos (Neolamarckismo)? Si las modificaciones epigenéticas afectan la línea germinal, ¿por qué no ha de ser posible? ¿Será capaz la epigenética de explicar las denominadas enfermedades poligénicas, donde verdaderamente no se han encontrado los genes implicados? Cuestiones tan críticas como éstas van a ser abordadas en un estudio ambicioso a escala internacional, el Proyecto del Epigenoma Humano. Deseamos y esperamos que el apoyo económico de las agencias públicas y la industria biotecnológica y farmacéutica sea el adecuado en esta necesaria aspiración de descifrar la Epigenética en la salud y en la enfermedad.